• 中國生物技術行業的崛起

    首頁 2021-09-09 10:42:57

    中國在生物技術領域的影響力日益增長,并在2020年該行業的融資規模創紀錄的背景下更為突出。

    2020年是生物科技領域將會銘記的一年,但不僅是因為抵抗疫情大流行。隨著首次公開募股(IPO)、后續發行和私人投資打破紀錄,生物技術融資創下新高(專欄1和表1)。盡管一些人低聲警告這是一個泡沫,但其他人認為疫情只是加速了生物技術向“新常態”的升級,在更廣泛的投資組合中獲得了更多資金和更突出的地位。

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    專欄1 | 中國以外的數據


    該報告是根據《自然-生物技術》雜志從1996年開始用類似方法對上市生物技術公司進行的調查得出的。每年,我們都會收集研究型IPO的數據(補充表1,請點擊閱讀原文查看),并根據市值對公司財務進行細分。今年的行業IPO數量大幅增加 (IPO數量和平均籌資額都是2019年的數倍;見panel a)。受全球公開市場繁榮的推動,大盤股公司的數量也增加了一倍多,從2019年的32家增加到2020年的67家(panel b)。一些新上市的大市值股票的大部分漲幅已經消失,而這類股票的主要個股保持穩健——最近有個例外是渤健(Biogen),在FDA批準治療阿爾茨海默病的藥物Aduhelm(aducanumab)后,其股價飆升。


    2019年全年的營收增長了17%,部分原因是COVID-19相關項目的大幅增長,研發支出也相應增加了21%( panel c)。今年的數字顯示了與2019年相同的趨勢,而2019年是該行業發展非常好的一年。


    補充表1中的數據由安永咨詢公司提供。我們對生物技術公司的定義隨著行業的發展而有所改變,包括基于生物有機體、系統或過程應用,或提供促進生物學理解的專業服務的研發驅動型公司。我們排除了制藥公司、醫療設備公司和合同研究機構,以便更好地關注構成研究驅動的生物技術部門的獨特屬性和情況。

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    上市生物技術公司指標。a. 2011年以來的IPO活動,顯示籌資總額和上市公司數量。b. 按市值計算的公司和員工數量。高市值股票,>50億美元;中等市值股票,10億至50億美元;小市值股票,2.5億至10億美元;微型股,< 2.5億美元。c. 上市生物技術公司收入、研發支出、凈利潤及虧損。

    在這些破紀錄的數字背后,有一股力量將持續到2021年及以后:中國創新生物技術行業的崛起。在2020年全球生物科技IPO中,中國的公司占到了超過1/3的份額,高于2019年的1/4。在全球十大IPO中,中國證券交易所占據了六席(圖1和表2)。包括美國食品和藥物管理局(FDA)在內的西方監管機構開始歡迎中國研發的產品。

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    圖1。數據來源:BioCentury BCIQ.

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    步入正軌

    中國的醫療保健不再僅僅是國內生產、國有企業和傳統藥品或仿制西藥。一個快速增長的中國生物技術群體正在開發差異化藥物,不僅面向規模龐大、越來越有利于創新的國內市場,也面向美國和其他西方國家。FDA官員越來越愿意接受在中國收集的藥品數據。第一個中國研發的抗癌藥是來自百濟神州(BeiGene)的Brukinsa (澤布替尼zanubrutinib,一種針對套細胞淋巴瘤的口服小分子布魯頓酪氨酸蛋白激酶BTK抑制劑) 于2019年底在美國獲批;其他一些藥物已經獲得FDA快速通道或突破性療法認證或即將提交申請。


    對中國生物技術的投資反映出其日益增長的全球重要性。中國生物科技公司在證券交易所上市籌集的80億美元輕而易舉地超過了歐洲公司的13億美元。歐洲的大部分資金是在納斯達克(Nasdaq)而非國內交易所籌集的——德國mRNA疫苗制造商CureVac于2020年8月在納斯達克完成了該國最大的IPO之一(專欄 2)。納斯達克龐大的專業投資者基礎繼續吸引著最具創新精神的公司,無論其總部所在。

    專欄2 | 2020年德國生物科技公司能否煥發生機?


    BioNTech與輝瑞公司合作的COVID-19 mRNA疫苗的成功,能否讓德國生物技術行業煥發生機?盡管產生了創新型企業,但該國仍然極度缺乏本國專業投資者。


    此次疫情使得兩家專門生產mRNA疫苗的德國生物技術公司成為新聞頭條。早在2019年,總部位于美因茨的BioNTech就在納斯達克上市,IPO規模低于預期。如今,BioNTech與輝瑞合作的SARS-CoV-2 mRNA疫苗有望在今年獲得260億美元的收益,其市值達到580億美元——這超過了生物技術先驅Vertex Pharmaceuticals,后者擁有四種上市藥物。


    在疫情流行之前,位于圖賓根的CureVac最令人期待的項目是一個進行Ⅰ期實驗的狂犬病疫苗。2020年,其mRNA技術和專業知識的價值一變得明朗(繼之以時任美國總統特朗普團隊的提議),就獲得了德國政府提供的大量資金。今年7月,CureVac在私募融資中籌集了6.4億美元(投資者包括德國政府、葛蘭素史克公司和卡塔爾投資局)。接下來的一個月,又在納斯達克獲得了2.45億美元。2021年2月,該公司向歐洲藥品管理局滾動提交其候選COVID-19疫苗的申請,此疫苗可于冰箱保存。


    以上兩個案例是否成為德國生物科技公司煥發生機的催化劑?據安永咨詢的數據,德國2020年生物技術融資總額為破紀錄的37.3億美元。上述公司的融資金額占總額的一半。這超過了2018年最高融資金額的兩倍。


    德國風險投資公司Wellington Partners Life Sciences經理合伙人 Regina Hodits表示,疫情幫助激發了公眾的興趣,并建立了對該行業能夠實際交付產品的信心。德國生物技術行業協會BIO Deutschland的數據顯示,德國生物技術收入增長了36%,達到了79億美元(65億歐元),而研發支出總額達到了30億美元(25億歐元)。


    德國政府立即宣布向“Future Fund”投資121億美元(100億歐元),以支持創新型初創企業。但這一舉措更像只是未假思索的本能反應。一位當地投資者哀嘆道:“多年來,我們一直在爭取風險投資進入(政府的)議程” 。BioNTech和CureVac都主要由富有的個人提供資金 (分別為Struengmann兄弟和Dietmar Hopp)。即使是這些億萬富翁也無法支撐一整個產業。


    21世紀之交,德國證券交易所新市場(Neuer Markt)的繁榮與蕭條讓第一代散戶和專業投資者深感痛心。20年之后, CureVac和BioNTech能否吸引到一批財力雄厚的新專業投資者,前景仍不明朗。2021年6月,由于CureVac未修飾的mRNA疫苗Ⅲ期實驗結果令人失望,該公司蒸發了45%的市值。這提醒大家生物技術產業仍是一個高風險產業。德國對風險投資(venture capital)的術語仍是“有風險的資本”(risk capital)。

    中國的增長勢頭一直持續到2021年。今年前四個月,全球十大生物科技IPOs中有三家都來自中國。兩家中國公司,太倉的康乃德生物Connect BioPharma和蘇州的亙喜生物Gracell Biotechnologies,在此期間位列納斯達克生物制藥上市公司前十(表3)。

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    這種強勁的表現是中國政府計劃的一部分。中國領導人正通過資金、不斷擴大的公共市場基礎設施、精簡的監管程序以及開始報銷新藥的醫療體系來支持本土創新。中國到處都是聰明、勤奮的科學家和工程師;在過去十年中,在國外生活的中國科學家大約80%回歸祖國,促進了本土研究。中國的14億人口越來越富裕,壽命也越來越長。人們也開始患上類似西方社會的慢性疾病——農村地區的高吸煙率、污染和缺乏醫療保健加劇了這一問題。2020年,新診斷癌癥的1/4、近1/3的癌癥相關死亡發生在中國。中國的一些新生物技術公司的設立目標,是為了向西方合作伙伴服務,提供進入世界第二大生物制藥市場的途徑(表4)。安進(Amgen)收購了中國行業領軍北京百濟神州(BeiGene) 20.5%的股份。上海藥明巨諾(JW Therapeutics)由Juno Therapeutics(現為百時美施貴寶的一部分)和合同研究機構藥明康德(WuXi AppTec)共同創立,為中國患者開發細胞免疫療法。JW的主打產品relmacabtagene autoleuel是一種針對復發或難治性B細胞淋巴瘤的抗CD19 CAR-T細胞療法,目前已獲得優先審查,并有望成為首個在本土市場上市的細胞療法。JW在2020年11月的香港IPO中籌得超過3.35億美元,僅排在全球十大生物科技公司之后。2020年5月,輝瑞向成立五年的基石藥業(CStone Pharmaceuticals)投資2億美元,獲得了后期開發階段產品sugemalimab(一種針對程序性細胞死亡配體1或稱PD-L1的IgG1單克隆抗體(mAb)),并獲得了其他腫瘤藥物在中國的開發和營銷合作伙伴。

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    但對很多注重創新的中國生物科技公司及其投資者們,本土市場還遠遠不夠。醫療保險覆蓋面雖然在擴大,但仍然有限。藥品價格很低。針對癌癥的程序性死亡配體-1 (PD-1)抑制劑是2019年首批進入國家藥品報銷清單的靶向藥物,如今價格最多比美國低80%。這在一定程度上是因為一些市場進入者已經形成了價格競爭,但即使是首創新藥(first-in-class drug,“同類首個”藥物)也無法達到接近美國的價格。按人均收入計算,中國仍是一個低收入國家。


    因此,中國生物科技公司需要走向全球。Christian Hogg是香港和黃醫藥(Hutchmed)的CEO (前身為Hutchison China MediTech),他說“我們不是僅針對中國設計(靶向治療藥物)”。該公司是2000年在中國成立的首批生物技術公司之一,Hogg回憶當時“根本還沒有生物技術行業”。和黃醫藥在中國銷售兩種藥物:愛優特Elunate(呋喹替尼fruquintinib),一種用于轉移性結直腸癌的血管內皮生長因子受體(VEGFR) 1、2和3的選擇性小分子抑制劑(與禮來合作);以及蘇泰達Sulanda (索凡替尼surufatinib)是一種選擇性VEGFR小分子抑制劑、成纖維細胞生長因子受體和集落刺激因子-1受體,用于晚期非胰腺神經內分泌腫瘤。該公司目前正在建設其在美國的商業基礎設施,利用過去12個月通過私募股權(PIPEs)籌集的三億美元資金中的一部分。該公司在英國納斯達克和AIM兩地上市。蘇泰達于2021年5月完成了向美國FDA的滾動新藥申請,愛優特的全球3期臨床試驗正在進行中。

    創新和高效發展

    中國的生物技術企業很少專注研發新藥,更不用說針對新生物的新藥了。許多公司都有大量生物仿制藥,而且幾乎所有公司都在追逐已經完善的標靶。這就是癌癥成為熱點的原因:免疫腫瘤學驗證大量靶點和機會,創造出可以根據療效、毒性、適應癥或治療途徑中的位置進行區分的分子和組合。


    然而,晨星(Morningstar)駐香港的股票分析師Jay Lee表示,在生物仿制藥近期上市的背后,“我們開始看到一些真正迅速的跟隨者,他們在一兩年內就推出了first-in-class的同類產品! 香港風險投資公司ORI capital的創始人兼高級合伙人Simone Song補充道,一些集團正在追尋best-in-class(“同類最優”藥物)。


    這種從生物仿制藥到差異化藥物的演變可能會給中國生物技術帶來速度和效率的優勢?偛课挥谥猩降目捣缴顰keso首席財務官Michael Xi表示:“一些在中國誕生的生物技術公司相對于外國公司有一個優勢:國內的研發基地帶來了更有競爭力、更便宜的藥物! 康方生物于2020年4月在香港上市,籌集了3.3億美元?捣缴顰keso預計將于今年在中國提交靶向PD-1/細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)的四聚體人IgG1雙特異性單抗cadonilimab (AK-104),并正在美國進行宮頸癌注冊試驗,該抗體已獲得美國FDA的突破性認證。


    新的模式,如雙特異性單克隆抗體或CAR-T技術,提供了巨大的全球回報前景,而且需要做的事情更少。事實上,中國在CAR-T細胞領域具有全球競爭力,這要歸功于低制造成本,以及這項技術被歸類為醫療設備,從而加快了國內監管機構的審批速度。和JW Therapeutics一樣,亙喜生物也在追求下一代CAR-T療法,這種療法比目前的更快、更便宜。它得到了包括奧博資本OrbiMed和總部位于上海的五源資本5Y capital(前身為晨興風投)在內的中美頂級風險投資公司的支持,加上2021年1月在納斯達克上市獲得的2.4億美元,亙喜生物希望利用中國的臨床數據獲得美國的批準。


    EQRx的創始人兼首席執行官Alexis Borisy說:“技術已經進步到這樣的程度,如果我們了解目標生物機制和調控效果,我們就可以負擔得起開發具有自己專利保護的藥物。中國蓬勃發展的行業在每一個經過驗證的目標上都做到了這一點! EQRx已為至少兩家中國資產頒發了許可證,以便將更多可負擔的藥物引入西方。EQRx在完成2020年該行業最大的A輪融資后,于2021年1月融資5億美元。


    更高效的研發工具正在世界各地涌現。然而,就目前而言,中國低廉的國內市場,以及比起在美國更不易受到傳統基礎設施、既得利益或利潤預期影響的醫療體系,使其成為價廉生物制品最為令人矚目的展示地。

    西方交易行業示好中國資產

    面對國內日益激烈的競爭和價格壓力,西方交易行業越來越被中國開發的資產所吸引,尤其是在癌癥領域。2020年研發階段資產的授權交易中,有四分之一涉及中國企業。合計125億美元的總價值在全球份額中僅占一小部分,而在疫情流行期間,全球份額增長了60%以上,達到1000多億美元(表5)。但中國在2020年的份額比2019年高出三分之一以上。在預付金額最高的20宗交易中,有兩宗涉及中國企業;前一年則沒有。

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    2020年8月,禮來(Lilly)向蘇州信達生物(Innovent Biologics)支付2億美元用于在中國以外開發和銷售人類IgG4單克隆抗體達伯舒Tyvyt(信迪利單抗sintilimab)。這兩家公司在中國共同開發了該藥,并于2019年成為第一個也是唯一一個進入國家藥物報銷清單的復發性或難治性霍奇金淋巴瘤PD-1抑制劑。


    禮來(Lilly)在美國也看到了希望;信迪利單抗sintilimab進入多個臨床試驗,包括聯合大型制藥公司的葉酸靶向小分子力比泰Alimta(pemetrexed)治療非鱗狀細胞非小細胞肺癌。與此同時,信達生物(Innovent)已經開始了針對CD47和PD-L1的全人類雙特異性IgG1單克隆抗體在美國的第一階段試驗。


    中國生物技術公司也參與了抗CD47單克隆抗體的競爭。2020年9月,艾伯維(AbbVie)提前支付1.8億美元,獲得了上海天境生物(I-Mab Biopharma)的一期lemzoparlimab(人類免疫球蛋白4抗CD47單克隆抗體)的開發權和在大中華區以外的營銷權。該抗體正在爭奪同類首創的地位,它與magrolimab靶向相同的跨膜蛋白靶點。magrolimab是吉利德2020年3月斥資49億美元收購Forty Seven公司的核心交易,是本年度最大的并購交易之一(專欄3)。magrolimab在骨髓增生異常綜合征的3期試驗中有突破性的設計。毒性(特別是貧血)是這類藥物的一個挑戰;lemzoparlimab被設計成與正常紅細胞產生最小結合的藥物,且不需要預激劑量。晨星(Morningstar)的Lee認為,這可能會為其帶來優勢。


    今年的授權交易活動頻繁。去年九月,諾華制藥生產的spartalizumab (一種人源化IgG4單抗,于2014年從CoStim Pharmaceuticals公司收購)在一項黑色素瘤3期臨床試驗中遭遇失敗。而后于2021年二月,諾華制藥(Novartis)預付6.5億美元獲得北京百濟神州(BeiGene)tislelizumab(一種針對PD-1的人源化IgG4單抗)在美國、歐洲和日本的專利權。Tislelizumab目前正在一系列癌癥和聯合治療方案中進行試驗,是百濟神州(BeiGene)在中國銷售的三種內部開發化合物之一。另外兩種藥物是小分子多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑pamiparib和BTK抑制劑Brukinsa。


    同樣在二月,Coherus BioSciences在其核心業務生物仿制藥之外,為上海君時生物的PD-1藥物toripalimab支付了1.5億美元的預付款,未來還有3.8億美元的潛在里程碑。Toripalimab是一種人源化IgG4κ單抗,是在中國獲得許可的第一個PD-1靶向抗體(于2018年12月獲得有條件批準),是治療不可切除或轉移性黑色素瘤的二線藥物。它是近30個全球臨床試驗的對象,并于今年1月獲得了FDA對黏膜黑色素瘤的快速批準。該療法在晚期鼻咽癌中也獲得突破性療法認證,同時該公司于2021年3月向FDA提交生物制品許可申請。


    這個快速擴張領域的另一特點是中國生物科技公司的交易活動。


    2020年5月,百濟神州(BeiGene)與和黃醫藥(Hutchmed)聯合,測試tislelizumab與 surufatinib和fruquintinib搭配在不同實體腫瘤中的治療效果。

    專欄3 | 并購涌現


    2020年的并購總額為1320億美元,包括阿斯利康(AstraZeneca)以390億美元收購Alexion Pharmaceuticals。這一年總額不及2019年的2190億美元,因為當年百時美施貴寶以740億美元收購新基(Celgene)抬高了市場。和往常一樣,并購由專注癌癥及罕見病藥物的公司主導。2020年吉利德花費270億美元打造腫瘤業務,絕大多數基于收購Immunomedics(210億美元),這家公司擁有抗體偶聯藥物Trodelvy(sacituzumab govitecan)由靶向Trop-2抗原的人源化IgG1抗體和SN38(拓撲異構酶I抑制劑伊立替康的活性代謝產物)通過可水解連接子聯結。

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    香港將目光投向納斯達克

    包括天境生物(I-Mab)、再鼎醫藥(Zai Lab)、百濟神州(BeiGene)和和黃醫藥(Hutchmed)在內的一些中國最具創新性的生物科技公司已在納斯達克上市,以吸引那些充分認識到CD47分子或檢查點抑制劑的全球收入潛力的專業投資者。用Lee的話說,“充分了解差異化CD47分子或同類最佳檢查點抑制劑的全球營收前景!奔{斯達克也是歐洲生物技術公司青睞的上市地點。


    但中國國內的交易所正迅速提供另一種選擇,并越來越歡迎國內的生物技術公司。根據迪羅基(Dealogic)的數據,自2018年規則改變允許虧損公司上市以來,在全球生物技術IPOs帶來的540億美元中,香港證交所籌集了近四分之一,其中包括2020年生物技術IPOs帶來的逾64億美元。香港生物科技指數在2020年上漲了50%,漲幅是納斯達克生物科技指數的兩倍。按權重計算,香港排名前十的公司包括信達生物(Innovent)、康方生物(Akeso)和藥明康德(WuXi AppTec)。后續融資籌集的資金幾乎與去年香港IPO一樣多; 信達生物(Innovent)在2021年以6.1億美元強勁開局。


    上海也不甘落后,在2019年中旬效仿香港和納斯達克的寬松上市要求,推出了科創板(Star Market)。與香港不同,科創板不對外國投資者開放。但國內資金充足。當地一個生物技術公司CEO認為:“亞洲的巨大資金池需要進行配置,其中生物技術是最重要的! Statista的數據顯示,科創板成立一年后,在所有行業的上市數量上僅次于納斯達克。天津的疫苗公司康希諾生物(CanSino Biologics)在香港和上海兩地上市。


    目前,全能型投資者和散戶主導著中國市場。由于受到政府對該行業支持的鼓勵,以及最近意識到其重要性,他們喜歡生物技術領域的仿制藥物組合,這可以提供短期收入,并可能以后通過創新驅動獲得回報。麥肯錫的一項研究顯示,從2020年初到2021年,在中國上市的生物科技公司的平均股價上漲了106%,相比之下,在歐洲和美國上市的生物科技公司的平均股價分別上漲了39%和37%。


    而與全球生物技術公司一樣,中國生物技術公司也開始吸引更廣泛的戰略投資者。和黃醫藥(Hutchmed)的PIPE基金來自私人和成長型股權投資者,其中包括加拿大養老金計劃投資委員會(其管理著3790億美元的國家養老金計劃基金)?ㄋ柾顿Y局是上海復宏漢霖(Henlius)2019年在香港IPO的最大投資者之一。隨著這一地區生物技術行業的成熟,亞洲以外的投資者正在上海和香港設立投資機構。

    前路漫漫

    就像在美國一樣,有人說中國的生物技術行業存在泡沫。一位投資分析師表示,中國企業的估值“在月球上”。此外還有政治風險。中美關系因貿易戰和對雙方戰略目標的日益不信任而變得緊張。美國認為中國政府不僅尋求控制公民的生命和權利,也控制企業利益,密切監控藥品價格和企業回報,擔心中國政府竊取知識產權和生物醫學數據。


    然而,同一個政府預計在未來十年,醫療支出占國內生產總值(GDP)的比例將從目前的5-6%提高一倍。(在美國,醫療支出占GDP的18%)。中國還在大幅削減仿制藥的價格,以鼓勵該行業更多投入到創新藥物中。中國政府對生物技術的投入方式包括作為投資公司的有限合伙人、提供廉價土地或無息貸款;創新公司比其他公司繳納更低的稅收。目前,中國的藥物和臨床試驗批準速度要快得多,對那些滿足需求缺口的產品進行快速和優先審查,并接受外國試驗數據。


    該國還在升級和更新其醫療基礎設施和數字解決方案,互聯網咨詢量在過去兩年增加了四倍。與其他國家相比,中國的數據收集和共享法律不那么嚴格。這促進了已經蓬勃發展的人工智能行業的增長,這些因素可能會讓國內企業在醫療保健領域占據優勢,特別是考慮到來自數億中國人的健康數據可能更容易用于訓練新的應用程序的算法。


    然而,仍存在不足之處。中國仍然嚴重依賴西方市場的原始發現,部分原因是政府在基礎研究方面缺乏投資。本土企業家太少,對投資者的稅收優惠太少,技術轉化也不發達。病人很多,但沒有足夠的臨床醫生進行試驗。


    不過,康方生物的Xi說:“中國的創新環境每天都變得更好” 。和黃醫藥(Hutchmed)的Hogg也對地緣政治風險不以為意:“我們是努力為患者帶去創新。我們不是在生產塑料玩具!

    來源:Nature Portfolio

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